All’esordio i sintomi possono essere impercettibili e spesso sono ignorati o male interpretati, variando da persona a persona: è comune lamentare inizialmente stanchezza e progressiva perdita di forza, che può interessare qualsiasi tipo di movimento volontario.

Molti motoneuroni possono essere persi prima che i muscoli divengano deboli; questo accade perché le cellule nervose distrutte sono compensate da altre cellule nervose che rimangono funzionanti. Questa situazione di compenso spesso si mantiene per mesi o addirittura per anni e i primi segni della SLA compaiono solo quando la perdita progressiva dei motoneuroni supera la capacità di compensazione dei motoneuroni superstiti.

Nella maggior parte dei casi, l’indebolimento riguarda prima i muscoli delle mani (“mano di scimmia”) o dei piedi o delle braccia o delle gambe, e il paziente inavvertitamente lascia cadere oggetti, ha poca stabilità durante la deambulazione o trova difficoltà nelle semplici attività della vita quotidiana, come ad es. indossare abiti, abbottonarsi i vestiti o legarsi le scarpe o prendersi cura della propria igiene personale. Nel caso in cui vi sia un coinvolgimento dei motoneuroni del tronco encefalico, possono manifestarsi difficoltà nel parlare, nel masticare e nel deglutire.

Oltre alla debolezza, può aumentare il tono muscolare (spasticità) e si possono avvertire contrazioni muscolari involontarie (fascicolazioni), anche dolorose (crampi).

Quando vengono coinvolti i muscoli respiratori, possono comparire affanno (dispnea) dopo sforzi lievi e difficoltà nel tossire.

Generalmente non sono presenti disturbi della sensibilità, deterioramento intellettivo, né alterazioni della funzionalità intestinale o vescicale.